서론

혈액응고인자 결핍으로 발생하는 혈우병은 8번 혈액응고인자의 결핍인 혈우병 A가 약 80%를 차지하고, 9번 혈액응고인자의 결핍인 혈우병 B가 나머지 약 20%를 차지한다. 많은 경우가 X 염색체 유전자의 돌연변이가 원인이기 때문에 X 염색체 열성으로 유전된다. 예방과 치료 목적으로 사용되는 응고인자제제의 짧은 반감기 때문에 빈번하게 혈관 내 투약을 해야 하는 현재의 치료법을 개선한 새로운 치료방법이 개발되고 있어서 앞으로 혈우병 치료의 새로운 시대가 다가올 것으로 판단된다.

혈우병 A

혈우병 A의 새로운 치료로 반감기가 긴 8번 혈액응고인자의 개발이 시도되고 있으나, 여전히 8번 인자의 항체 발생에 대한 우려와 체내에서 8번 응고인자제제와 von Willebrand factor와의 상호작용으로 인하여 반감기 향상에 한계가 있음이 문제가 되고 있다. Fc 단백 융합기술을 적용하여 체내 약효 지속시간을 늘려서 3-5일에 1회(기존 약제는 2-3일에 1회) 투여가 가능하게 된 재조합 8번 혈액응고인자-Fc 융합단백질 efmoroctocog alfa (Eloctate®, Biogen/Bioverativ)가 국내/외 허가를 받은 상태이며, 8번 혈액응고인자에 PEGylation으로 반감기를 향상시킨 제제인 damactocog alfa pegol (BAY 94-9027, Bayer)이나 turoctocog alfa pegol (N8-GP, Novo Nordisk)이 개발 중이다. 이들 약제들의 3상 임상시험에서 8번 응고인자에 대한 검출된 항체는 없다고 알려져 있다. 최근 보고된 B-도메인이 절단된 8번 유전자를 포함한 AAV5 벡터인 BMN 270 (BioMarin Pharmaceutical)을 사용한 유전자 치료 1/2상 임상시험에서 8번 혈액응고인자 상승 효과를 확인하였고 유전자 치료 3상 임상시험을 준비하고 있다. 활성화된 9번 응고인자 (activated factor IX, FIXa)와 10번 응고인자 (factor X, FX)를 연결하는 이중특이항체 (Bispecific antibody)인 emicizumab (ACE910, humanized bispecific IgG4 antibody, F. Hoffmann-La Roche and Chugai Pharmaceutical)은 체내에서의 8번 응고인자의 역할을 대신할 수 있도록 고안된 약제이다. 주 1회 피하로 투여되며, 진행된 2개의 3상 임상시험 (HAVEN 1과 HAVEN 2)을 통하여 8번 응고인자에 항체를 가진 성인 혈우병 A 환자와 소아 혈우병 A 환자에서 emicizumab의 출혈 감소와 예방 효과를 검증하였다. 국내에서도 emicizumab의 임상시험이 진행 중이며 허가 준비가 진행되고 있다.

혈우병 B

혈우병 B의 치료로 반감기가 긴 9번 혈액응고인자의 개발이 시도되고 있다. 9번 혈액응고인자에 PEGylation으로 반감기를 향상 시킨 제제인 nonacog beta pegol (N9-GP, Refixia®/Rebinyn®, Novo Nordisk)은 기존의 약제보다 5배 길어진 반감기로 주 1회 투약으로 이미 미국과 유럽에서는 승인을 받았다. 출혈 예방목적으로 10일마다 투약을 권고하는 재조합 9번 혈액응고인자-Fc 융합단백질 eftrenonacog alfa (rFIX-Fc, Alprolix®, Biogen/Bioverativ)과 14일마다 투약을 권고하는 재조합 9번 혈액응고인자-알부민 융합단백질 albutrepenonacog alfa (rFIX-FP, Idelvion®, CSL Behring) 역시 국내/외 허가를 득하였다. 반감기를 늘린 상기 3가지 9번 혈액응고인자제제의 3상 임상시험에서 9번 응고인자에 대한 검출된 항체는 없다고 알려져 있다. 국내에서는 피하로 투약하는 9번 혈액응고인자를 사용하는 ISU304임상시험이 진행되고 있다. 혈우병 B에 대한 유전자 치료로 AAV8을 사용하는 BAX 335 (Shire/Baxalta) 유전자 치료 임상시험이 진행이 되고 있으며, 최근 도입된 AAV5-hFIX를 사용하는 AMT-060 (UniQure)나 novel bioengineered AAV capsid (AAV-Spark100)를 사용한 SPK-9001 (Spark Therapeutics) 유전자 치료 1/2상 임상시험에서 우수한 결과를 보고하고 있다.

혈우병 A/B

혈우병 A와 B 환자 모두에서 트롬빈 (thrombin) 생성을 증가시키기 위하여 개발된 조직인자경로억제제 (tissue factor pathway inhibitor, TFPI)에 대한 단클론 항체인 concizumab (Novo Nordisk)이나 BAY 1093884 (Bayer)와 anti-thrombin에 대한 siRNA (small interfering RNA)인 fitusiran (ALN-AT3SC, Alnylam Pharmaceuticals)도 유망한 약제로 예상된다.

맺음말

이처럼 다양하고 효과적인 치료 방법의 개발로 멀지 않은 미래에 국내 혈우병 치료에 획기적인 변화가 도래할 것으로 예상된다. 혈우병 환자에게는 출혈의 효과적인 조절과 편의성 측면에서 새로운 치료법이 빠른 시간 안에 국내에 처방이 가능하게 되어야 할 것이지만, 현재 사용중인 비교적 저렴한 반감기가 짧은 응고인자제제와의 적절한 병용 치료에 대한 지침개발과 새로운 치료법의 국내 도입에 소요되는 비용 측면에 있어 국가적인 대책이 필요할 것이다.