서론

폐암은 사망률이 아주 높은 질환으로 아직도 치료 성적이 좋지 않은 것이 사실이지만, 최근 10여 년에 걸쳐 진단과 치료 등 모든 분야에 있어 다른 어떤 암종 보다 빠른 변화를 겪으면서 암 연구의 흐름을 주도해 나가고 있다.

EGFR 표적치료와 내성 연구

폐암 환자의 치료에 가장 획기적인 변화를 가져온 것은 2000년대 초에 발견된 EGFR 돌연변이이다. 강력한 발암인자(oncogenic driver)로 작용하면서 암세포의 생존과 성장을 지배하는 변이여서 EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)에 극적인 반응을 보이는 것이 여러 연구를 통해 확인되었다. 이 강력한 표적치료제로 인해 EGFR 돌연변이 양성 환자의 생존율이 2-3배 이상 향상되는 효과를 거두게 되었고, 특히 EGFR 돌연변이가 한국인을 포함한 동양인들에게 많이 나타나기 때문에 국내의 환자들이 많은 혜택을 받게 되었다. 하지만 초기의 놀라운 반응에도 불구하고 일정 기간이 지나면 내성이 발생하면서 다시 병이 진행하게 되는데, 이런 내성을 극복하기 위해 내성 기전을 밝히는 연구가 최근까지 활발히 진행되어 왔다. 그 결과 내성의 가장 많은 빈도를 차지하는 T790M 이차 돌연변이에 효과를 발휘하는 차세대 EGFR-TKI 개발에 성공하게 되었다. 이 차세대 약제가 임상시험을 무사히 마치고 사용 승인이 되면서 EGFR 돌연변이 폐암 환자의 치료 성적 또한 그 만큼 더 좋아질 것으로 기대되고 있다. 하지만 모든 표적치료제는 내성의 발현이라는 공통적인 문제를 가지고 있는데, 이 획기적인 차세대 약제 또한 새로운 내성이 생기는 것을 피할 수 없어 초기 임상에서 이 약제를 일정기간 이상 사용하였던 환자들에서 다시 내성이 발생하는 것이 확인되면서 연구자들에게 새로운 과제를 안겨주게 되었다.

그림 1. EGFR 표적치료와 내성

Translocation을 통한 fusion ooncogene

Philadelphia chromosome과 같이 혈액암에서 주로 발견되던 translocation을 통한 fusion oncogene이 고형암인 폐암의 일부 환자에서 발견되었는데 ALK, ROS1 등이 그 대표적인 예이다. 이 들을 억제하는 tyrosine kinase inhibitor들도 EGFR-TKI처럼 뛰어난 치료 효과를 보여 줘서 폐암 표적치료의 중요한 부분을 차지하게 되었다. 하지만 이들 역시 결국 내성이 발현되는데 최근 2세대, 3세대 약제들이 지속적으로 개발됨에 따라 더 나은 치료 성적을 거두고 있다. 내성과 관련한 차세대 치료제에 대한 연구도 진행 중이다.

면역항암제의 등장

많은 환자를 대상으로 한 암 유전자 분석이 대규모로 진행됨에 따라 암 유전자 변이에 대한 정보가 많이 축적되었다. 이제 중요한 암 유전자 변이가 새롭게 발견될 가능성은 높지 않은 상황에서 최근의 암 연구는 암 자체 보다는 암을 둘러싸고 있는 미세환경 쪽으로 방향이 많이 바뀌고 있다. 특히 PD-1, PD-L1과 같은 암과 면역 세포와의 관계가 알려지고 이를 활용한 약제들이 (immune check point inhibitor) 임상적으로도 성공을 거두게 되면서 암 연구에서 가장 주목 받는 분야가 되었다. 다양한 종류의 면역항암제들 조합 혹은 기존 약제와의 병용 투여 등이 시도되고 있으며, 이런 연구들의 결과들이 정리되는 시점에는 폐암 치료의 가이드라인에 많은 변화가 올 것으로 생각되고 있다.

그림 2. 암세포의 PD-L1이 T 면역세포의 PD-1과 결합하면 면역반응이 억제되지만
이 결합을 anti-PD-1 혹은 anti-PD-L1으로 차단하게 되면 면역반응이 회복되면서
암의 진행을 억제할 수 있다.

요약

폐암 치료에 획기적인 전환점이 된 표적치료는 내성의 발현이라는 한계에 직면해 있으나 내성 극복을 위한 보다 체계적이고 선제적인 연구들이 진행되고 있으며 최근 등장한 면역치료는 다양한 시도와 새로운 연구를 통해 그 영역을 확장해 나가고 있다.