서론

하부요로 증상은 매우 다양하지만 대표적으로 폐색증상(배뇨증상)과 자극증상(저장증상)으로 나눌 수 있는데, 이를 대표하는 질환이 각각 전립선 비대증과 과민성 방광이라고 할 수 있다.
전립선 비대증은 배뇨증상을 일으키는 가장 전통적이고 대표적인 질환으로, 남성에서 노화에 따른 전립선의 비대, 방광 출구의 폐색, 그리고 그로 인한 하부 요로 증상을 특징으로 한다. 전립선 비대증의 약물적 치료를 위해 이미 여러 가지 약물들이 개발되어 사용되고 있으나 종합해보면 결국 알파차단제(alpha adrenergic antagonist)와 5알파환원억제제(5alpha-reductase inhibitor)로 나뉜다.

과민성 방광 증후군은 “다른 명백한 질환이 없이, 절박성 요실금(소변이 마려우면 참지 못하고 소변이 누출되는 증상) 유무에 관계없이 요절박(urinary urgency)이 있으면서 빈뇨와 야간뇨가 동반되는 경우”로 정의한다. 아직까지는 항무스카린성제제(antimuscarinics)가 가장 대표적인 약물이나, 최근 과민성 방광의 치료는 큰 변혁의 시점을 맞이하였는데 그것은 바로 베타3 작용제(beta-3 adrenergic agonist)나 PDE5 inhibitor(Phosphodiesterase 5 inhibitor), 그리고 보툴리눔톡신(Botulinum Toxin A) 등 새로운 계열의 과민성 방광 치료 약물의 등장이다.
배뇨관련 약물 시장에서 이러한 최신의 신약개발의 흐름과 방향을 정리하면 다음과 같다.

전립선 비대증 차세대 약물들

새로 제시되고 있는 작용 기전을 대략적으로 정리해보면 선택적 alpha 차단제, vasopressin agonist, LHRH antagonist, antiandrogen, PDE5 inhibitor, GnRH antagonist, flavonoid, vaccine에 이르기까지 매우 다양한 계열들이 연구되고 있다. 각 임상 단계에 따라 대략적으로 구분해 정리해 보자면, 임상 3상 시험에는 약 11개 성분의 약이 10개 회사에서 연구되고 있으며, 임상 2상에는 13개 성분으로 12개 회사에서 진행하고 있고, 임상 1상에는 10개 성분으로 8개 제약회사에서 연구를 진행하고 있다. 나머지는 전임상 그 이전 단계에서 개발되고 있는 상태이다.

임상적 사용에 가장 가까이 다가가 있다고 볼 수 있는, 임상 시험의 3상의 단계에 위치한 약들에 대해 대략적으로 정리해 보면 다음과 같다. NX-1207(fexapotide triflutate)는 Selective pro-apoptotic property를 가지는 약제로 현재 시도되고 있는 주입 방법은 경직장초음파유도 전립선내 주입법(transrectal ultrasound guided intraprostatic injection)이다. 주입이 어렵고 침습적이라는 단점이 있기는 하지만, 효과적으로 전립선의 부피를 줄이는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 단기, 장기 연구에서 모두 증상적인 호전이 보고되고 있다. PRX302(topsalysin)는 변형 합성된 단백질로 전립선 내 효소(prostate specific antigen, PSA)에 선택적으로 활성화되어, 주변 조직이나 신경 손상 없이, 전립선 세포의 사멸을 일으키는 것을 주 작용기전으로 한다. 일단 PSA에 의해 활성화된 PRX302는 또 다른 활성화된 PRX302 분자와 결합하여 안정적인 세포막내 구멍(transmembrane pore)을 만들어 세포사멸을 유발한다. 이러한 PSA에 국한된 선택성은 비전립선 조직에 노출을 제한하여 치료의 높은 안전성을 담보할 수 있게 해준다. Elagolix는 경구복용 비펩타이드성 GnRH 길항제(GnRH antagonist)로서, Leuprin, Zoladex 등 기존의 데포(depot) 용법의 GnRH 길항제에 비해, 부작용이 적고 빠른 작용시간을 가지거나, 혹은 부작용 발생 시, 빠르게 약의 작용시간을 중지시킬 수 있다는 장점이 부각되고 있어 전립선비대증, 전립선암, 자궁내막증 등에서 연구가 진행되고 있다.

과민성 방광의 차세대 약물들

전립선 비대증과 달리 과민성 방광에서는 아직 기존의 주요 치료제와 같은 계열인 항무스카린성제제, 베타3작용제 같은 약제들이 많이 연구되고 있다. 대표적으로 많이 알려진 항무스카린성제제 후보물질을 보면 타라페나신(tarafenacin)은 M2에 비해 M3에 월등한 선택성을 가진 것으로 알려진 약제로서, 동물 실험에서 심장조직보다 방광에 약 200배 이상으로 선택적 기능을 가진 것이 밝혀졌다. 이 약제의 특징으로는 기존의 항콜린제 보다 변비는 적게 발생하였고 입 마름이 가장 흔한 부작용이다. THVD-201, THVD-202(Tolenix)은 각각 1일 1회 복용, 혹은 1일 2회 복용 요법으로 개발되고 있는 약제로, 항무스카린성제제인 tolterodine과 변형방출형화된 무스카린성 수용체작용제인 pilocarpine의 복합제제이며, 항콜린제의 순응도에 영향을 끼치는 주요 부작용 중 하나인 입 마름을 감소시키기 위해 침샘 분비를 촉진하는 콜린제를 추가한 개량신약이며, 임상시험에서 상당히 긍정적인 결과를 보이는 것으로 알려져 있다. 또 하나 주목되는 약제로는 afacifenacin(SMP-986)이 있는데 이 약제는 비선택적 무스카린성 길항제와 소듐통로 차단제(Na+ channel blocker)의 복합제로서 방광의 구심성 신경로를 차단하는 기전을 갖는다.

근래 과민성 방광 치료제로 새롭게 등장하여 시장 안착에 성공한 mirabegron 처럼 베타3작용제도 배뇨근을 이완시키고, 비억제성 수축을 억제하며, 방광 구심성 활동을 줄여 과민성 방광 증상을 줄이는 기능을 하며, 차세대 주목 받는 과민성 방광 치료제 계열이다. Solabegron은 방광의 수축을 줄이는 효과가 있는 것이 보고되었으며, 임상 2상 시험에서 효용성과 안전성이 입증되었고, ritobegron도 현재 임상 3상 연구를 진행 중이며, 이외에 다수의 약제들이 추가 연구 중에 있다. 또한 항무스카린성제제와 베타3작용제의 복합요법도 기대되는 약물 후보군이라고 할 수 있으며 대표적으로 mirabegron과 solifenacin 복합요법은 임상 3상 시험을 진행 중이다.

맺음말

전립선 비대증과 과민성 방광 등 여러 가지 형태의 배뇨장애에 다양한 기전의 약제들이 연구되고 있으며 이들 중 상당수는 임상적 적용 즉 상업화에 가까이 와 있어 이를 기다리는 환자들에게 희망을 주고 있다. 비뇨기과 의사로서 본인도 보다 효용성 높은 약제들의 등장으로 현재까지의 치료에 만족할 만한 효과를 보지 못한 환자들에게 큰 도움이 될 날이 다가오기를 기대한다.