정밀 의료 최적화 차세대 바이오뱅킹(Next-generation Biobanking) 시스템

인간 생검조직 및 혈액 등 인체유래물(Biospecimen)은 환자 중심의 질병 연구를 위해 필수적인 재료이다. 그러므로, 이러한 인체유래물을 관리하고 보존하기 위한 바이오뱅크 설립 및 유지는 최근 임상연구의 가장 중요한 토픽 중 하나로 떠오르고 있다. 인체유래물 보존에 대한 필요성이 연구자들간에 증가할 수록, 그 유래물의 질적 양적 관리의 체계 구축에 대한 요구가 많아지고 있고, 이러한 요구들을 체계화 한 것이 선진화된 바이오뱅크 시스템의 핵심이라고 할 수 있다. 흔히 많은 임상 연구자들이 바이오뱅킹(Biobanking) 시스템을 세포배양, 분자생물학 연구시설, 동물실험실 등과 같은 다른 연구 인프라스트럭쳐(Infrastructure)와 비슷한 개념으로 인식하지만, 바이오뱅크는 윤리적, 법적 그리고 사회적 이슈들을 포괄하고 있기 때문에, 설립 시점부터 다른 개념으로 인식해야만 한다^1,2.

종양 연구에서 차세대 바이오뱅킹 시스템이란 인체 생검 조직(액체 생검 및 종양 조직 포함)을 환자의 각기 다른 시점(원발 및 재발)에서 확보하고, 다차원 초고속(Multidimensional high-throughput) 분석을 위한 최적화된 인체유래물의 관리 시스템을 의미한다 ^3,4. 이러한 시도는 종양이 항암제 내성을 획득해가면서 점점 치료불응 상태로 진화하는 현상에 대한 체계적인 연구의 필요성에 비롯한다고 할 수 있다. 차세대 바이오뱅크 시스템을 확립하기 위하여 필수적으로 고려해야 할 사항들은 다음과 같다.

첫 번째, 초고속 유전체 연구를 위한 차세대 시퀀싱 인프라스트럭쳐의 구축이 필요하다. The Cancer Genome Atlas (TCGA) 프로젝트의 성공적인 수행과 그 분석 데이터가 현재 종양 생물학의 이해 및 바이오마커 발굴 시스템의 체계를 한차원 업그레이드 시킨 사례는 체계화된 인체유래물 관리와 차세대 시퀀싱 및 분석 시스템의 협력적 연구가 얼마나 큰 반향을 일으킬 수 있는지 잘 보여주는 예시라 할 수 있다^5,6.

두 번째, 인체유래물 수집 및 관리 체계의 양적 질적 향상이 절실히 요구된다. 전통적으로, 바이오뱅크에서 수집되는 샘플들은 진단 목적을 위한 병리과 의뢰 조직을 제외하고 남은 부분들이 보관되어왔다. 그러나, 항암치료에 의한 종양 진화, 종양내 다양성 및 종양-정상조직간 상관관계 등을 분석하기 위하여 미리 디자인된(Pre-designed) 인체유래물 수집이 필요하다. 마찬가지로, 수집된 샘플의 기록(Documentation) 및 질적 관리(Quality management) 체계를 구축하는 것이 중요하다. 따라서 검증된 표준작업지침(SOP) 시스템 구축과 샘플 어노테이션(주석: annotation) 체계를 확립하는 것이 필수적이다⁷.

세 번째, 정보 관리 시스템(Information technology management system)의 구축이 필요하다7. 차세대 바이오뱅킹 시스템의 핵심적 요소는 차세대 시퀀싱을 기반으로 한 생명정보학(Bioinformatics) 데이터이다. 그러나, 유전체 데이터에 임상적 의미를 부여하는 것은 병리정보, 환자정보, 치료정보, 가족력, 분자화학적 진단정보 등이 통합화(Integrated)된 정보 데이터베이스이다. 최근 이러한 정보들을 수집(storing)하고 추적(tracking)하여 임상연구 활용에 도움을 줄 수 있는 바이오뱅크 정보관리 시스템(Biobank Information Management System: BIMS) 개발이 바이오뱅크 산업의 핵심 토픽으로 떠오르고 있는 것은 매우 당연한 일이다.

마지막으로 환자동의기반의 연구윤리 시스템의 확립이 필요하다. 환자에게 검체 수집에 대한 제반 정보를 알려주고, 그에 대해 서면 동의를 얻는 것은 바이오뱅크 서류 시스템 중 가장 중요하다. 기증자 또는 연구 동의서에는 연구의 목적, 사용기한, 예상되는 결과 및 기증자의 권리 등에 대해 상세히 기록되어야 한다, 그러나, 같은 환자의 샘플이 여러 다른 연구에 사용되는 경우 각기 다른 동의서에 서명을 받는 것은 매우 어렵기 때문에, 가능한 모든 연구들에 대해 설명한 포괄적인 동의서(General consent)를 작성하여, IRB(Institution Review Board)의 심의를 거쳐 승인되면 포괄동의서로 대체할 수 있다. 환자는 개인정보를 보호받을 권리가 있기 때문에, 환자에 대해 식별할 수 있는 정보는 익명화(De-identify)하여 연구자에게 제공되어야 한다.

삼성서울병원 차세대 바이오뱅크 시스템을 이용한 성공적 임상연구의 사례와 미래 바이오 뱅크

삼성서울병원은 아바타시스템과 접목한 환자유래물 관리 시스템을 구축하였고, 검체 수집, 보관, 관리에 대한 표준작업지침을 확립하였다. 이를 바탕으로 교모세포종 원발-재발 쌍(Initial-Recurrent pair) 조직 및 혈액을 수집하였고 삼성유전체연구소와 협력으로 각 샘플들에 대한 차세대 시퀀싱 기반 유전자 변이 염기서열 및 전사체 분석을 수행하였다. 이를 바탕으로 22쌍의 의료영상학적 재발 양상에 따른 진화모델을 확립하여 세계적인 의학 학술지인 Cancer Cell에 2015년 출간하였고⁸, 미국 콜롬비아 대학 (Columbia University)과 협력연구를 통해 약 110쌍의 원발-재발 쌍 변이 분석을 통한 항암치료에 따른 유전체 변이 양상을 분석하여 세계적인 학술지인 Nature Genetics에 2016년 출간하였다⁹. 이는 체계화된 환자유래물 수집과 어노테이션, 임상 및 의료영상 데이터와 접목된 바이오뱅크 정보관리 시스템이 양질의 임상연구에 얼마나 중요한가를 잘 보여준 사례라고 할 수 있다. 삼성서울병원에서는 보건복지부 지원을 받는 선도형 난치암연구 사업단에서 수술후 환자의 종양조직을 일차배양해 약물 스크리닝을 하여 표적 약물을 선별하고, 다양한 환자의 유전체 및 약물 반응결과를 반영한 유전자 빅데이터를 구축해 정밀의료를 지원하고 있다. 유전체와 약물 지도를 이용해 환자의 특이한 발암인자, 재발, 항암 내성 등과 관련된 정보를 종합하고 동결된 종양세포를 다시 배양하고 동물모델을 만들어 불응성 재발암치료에 응용하고, 한국형 디지털 약물 개발에 이용함으로써 정밀의료의 글로벌 리더쉽 확보와 바이오산업을 지원을 지원하고 있다.

결론

차세대시퀀싱 기술의 대중화와 맞물려 대규모 초고속 유전체 스크리닝을 통한 정밀의료 플랫폼 구축이 난치암 치료법 개발의 가장 중요한 이슈로 떠오르고 있다. 그러나, 이러한 정밀의료 연구를 성공적으로 수행하기 위해서는 양질의 인체유래물 수집 및 통합 데이터베이스 관리 체계를 기반으로 한 차세대 바이오뱅킹 시스템의 확립이 선행되어야 한다. 본 기고를 통하여, 각 병원의 바이오뱅크 인프라스트럭쳐 구축 사업에서 고려해야 할 점들을 점검해보고 우리나라의 전반적인 환자유래물 기반 정밀의료 연구의 질적, 양적 향상이 이루어지길 희망하면서 글을 맺는다.

• 1. Watson, P.H. et al. A framework for biobank sustainability. Biopreserv Biobank 12, 60-8 (2014).
• 2. Helgesson, G., Dillner, J., Carlson, J., Bartram, C.R. & Hansson, M.G. Ethical framework for previously collected biobank samples. Nat Biotechnol 25, 973-6 (2007).
• 3. Basik, M. et al. Biopsies: next-generation biospecimens for tailoring therapy. Nat Rev Clin Oncol 10, 437-50 (2013).
• 4. Esgueva, R. et al. Next-generation prostate cancer biobanking: toward a processing protocol amenable for the International Cancer Genome Consortium. Diagn Mol Pathol 21, 61-8 (2012).
• 5. From TCGA to treatment. Cancer Discov 2, 1068 (2012).
• 6. Cline, M.S. et al. Exploring TCGA Pan-Cancer data at the UCSC Cancer Genomics Browser. Sci Rep 3, 2652 (2013).
• 7. Watson, R.W., Kay, E.W. & Smith, D. Integrating biobanks: addressing the practical and ethical issues to deliver a valuable tool for cancer research. Nat Rev Cancer 10, 646-51 (2010).
• 8. Kim, J. et al. Spatiotemporal Evolution of the Primary Glioblastoma Genome. Cancer Cell 28, 318-28 (2015).
• 9. Wang, J. et al. Clonal evolution of glioblastoma under therapy. Nat Genet 48, 768-76 (2016).